Durante la pandemia, i medici utilizzano anticorpi monoclonali trasfusi (anticorpi prodotti in laboratorio) per aiutare i pazienti a combattere l’infezione da COVID-19. Ora i ricercatori della UC Davis stanno cercando di creare anticorpi monoclonali che potrebbero aiutare a combattere il dolore cronico. L’obiettivo è sviluppare un antidolorifico mensile che non crei dipendenza e che possa sostituire gli oppioidi.
Il progetto è guidato da Vladimir Yarov-Yarovoi e James Trimmer, professori del Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane presso l'Università della California, Davis School of Medicine. Hanno riunito un team multidisciplinare che comprendeva molti degli stessi ricercatori che stavano cercando di trasformare il veleno di tarantola in antidolorifici.
All’inizio di quest’anno, Yarov-Yarovoy e Trimmer hanno ricevuto una sovvenzione di 1,5 milioni di dollari dal programma HEAL del National Institutes of Health, che è un tentativo aggressivo di accelerare le soluzioni scientifiche per contenere la crisi degli oppioidi nel paese.
A causa del dolore cronico, le persone possono diventare dipendenti dagli oppioidi. Il Centro nazionale per le statistiche sanitarie del Centers for Disease Control stima che ci saranno 107.622 decessi per overdose negli Stati Uniti nel 2021, quasi il 15% in più rispetto ai 93.655 decessi stimati nel 2020.
“Recenti scoperte nella biologia strutturale e computazionale – l’uso dei computer per comprendere e modellare i sistemi biologici – hanno gettato le basi per l’applicazione di nuovi metodi per la creazione di anticorpi come eccellenti candidati farmacologici per il trattamento del dolore cronico”, ha affermato Yarov. Yarovoy, il principale interprete del premio Sai.
"Gli anticorpi monoclonali sono il settore in più rapida crescita dell'industria farmaceutica e offrono molti vantaggi rispetto ai classici farmaci a piccole molecole", ha affermato Trimmer. I farmaci a piccole molecole sono farmaci che penetrano facilmente nelle cellule. Sono ampiamente usati in medicina.
Nel corso degli anni, il laboratorio di Trimmer ha creato migliaia di diversi anticorpi monoclonali per una varietà di scopi, ma questo è il primo tentativo di creare un anticorpo progettato per alleviare il dolore.
Anche se sembra futuristico, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato gli anticorpi monoclonali per il trattamento e la prevenzione dell’emicrania. I nuovi farmaci agiscono su una proteina associata all’emicrania chiamata peptide correlato al gene della calcitonina.
Il progetto della UC Davis ha un obiettivo diverso: canali ionici specifici nelle cellule nervose chiamati canali del sodio voltaggio-dipendenti. Questi canali sono come “pori” sulle cellule nervose.
“Le cellule nervose sono responsabili della trasmissione dei segnali di dolore nel corpo. I canali ionici del sodio potenzialmente controllati nelle cellule nervose sono trasmettitori chiave del dolore”, spiega Yarov-Yarovoy. “Il nostro obiettivo è creare anticorpi che si leghino a questi specifici siti di trasmissione a livello molecolare, inibiscano la loro attività e blocchino la trasmissione dei segnali del dolore”.
I ricercatori si sono concentrati su tre canali specifici del sodio associati al dolore: NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9.
Il loro obiettivo è creare anticorpi che corrispondano a questi canali, come una chiave che apre una serratura. Questo approccio mirato è progettato per bloccare la trasmissione dei segnali del dolore attraverso il canale senza interferire con altri segnali trasmessi attraverso le cellule nervose.
Il problema è che la struttura dei tre canali che si tenta di bloccare è molto complessa.
Per risolvere questo problema, si rivolgono ai programmi Rosetta e AlphaFold. Con Rosetta, i ricercatori stanno sviluppando modelli proteici virtuali complessi e analizzando quali modelli sono più adatti per i canali neurali NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9. Con AlphaFold, i ricercatori possono testare in modo indipendente le proteine sviluppate da Rosetta.
Una volta identificate alcune proteine promettenti, hanno creato anticorpi che potevano poi essere testati sul tessuto neurale creato in laboratorio. Le sperimentazioni sugli esseri umani richiederanno anni.
Ma i ricercatori sono entusiasti del potenziale di questo nuovo approccio. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’ibuprofene e il paracetamolo, devono essere assunti più volte al giorno per alleviare il dolore. Gli antidolorifici oppioidi vengono generalmente assunti quotidianamente e comportano il rischio di dipendenza.
Tuttavia, gli anticorpi monoclonali possono circolare nel sangue per più di un mese prima di essere scomposti dall’organismo. I ricercatori si aspettavano che i pazienti si auto-somministrassero l’anticorpo monoclonale analgesico una volta al mese.
"Per i pazienti con dolore cronico, questo è esattamente ciò di cui hai bisogno", ha detto Yarov-Yarovoy. “Provano dolore non per giorni, ma per settimane e mesi. Si prevede che gli anticorpi circolanti saranno in grado di fornire un sollievo dal dolore che duri per diverse settimane”.
Altri membri del team includono Bruno Correia dell'EPFL, Steven Waxman di Yale, William Schmidt e Heike Wolf di EicOsis, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos e Robert Stewart dell'UC Davis.
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Orario di pubblicazione: 29 settembre 2022